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De l'écorce de quinquina à l'hydroxychloroquine

par Mostéfa Khiati*

En période de pandémie, les gens se voient comme des noyés à la recherche désespérée d'une bouée de sauvetage. L'annonce de la possibilité de traitement par l'hydroxychloroquine a conféré, en quelques jours, à ce produit, oublié depuis longtemps, la place de vedette ou de médicament miracle. S'il est encore trop tôt pour crier victoire, il est peut être utile d'expliquer d'où vient ce produit, quels sont ses effets et pourquoi sa prescription suscite autant de polémique ?

La chloroquine (ou chloroquinine) est un substitut synthétique de la quinine alors que l'hydroxychloroquine est une molécule qui dérive de la chloroquine.

Avant sa synthèse chimique, la quinine était extraire d'un arbre appelé le quinquina qui est un petit arbre de la famille des Rubiacées. L'écorce de cet arbre est un véritable réservoir de produits médicamenteux : des alcaloïdes quinoléiques, dont la quinine et la quinidine, des alcaloïdes indoliques, telle la cinchonamine, des composés phénoliques, les cinchonaïnes, des proanthocyanidols, des acides organiques dont l'acide quinique, des saponosides triterpéniques amers dont la quinovine, des anthraquinones et une essence aromatique.

L'écorce de quinquina, l'ancêtre de la chloroquine

Le quinquina est un arbre qui pousse au Pérou. Son écorce était utilisée par les autochtones pour lutter contre les fièvres. Les Espagnols qui avaient occupé le pays s'aperçurent de ses vertus thérapeutiques et des jésuites espagnols ont importé ce remède en Europe, au milieu du XVIIe siècle, où il a commencé à être connu sous le nom d'écorce ou ‘poudre des jésuites'.

Déjà à cette époque, l'écorce de quinquina était bien connue des médecins du Maghreb. Les auteurs arabes en ont, en effet, beaucoup parlé, malheureusement les écrits les plus intéressants sur le sujet ont été détruits ou perdus. Le seul écrit explicite est dû à Abderrezek Ibn Hamadouche El Djazaïri, médecin du XIIe siècle de l'hégire (XVIIe siècle), qui peut être considéré comme le plus grand médecin algérien de l'époque ottomane. Plusieurs travaux lui ont été consacrés notamment par L. Leclerc (Histoire de la médecine arabe) et G. Colin (Abderrezak El Jezaïri, un médecin arabe du XIIème siècle de l'hégire, thèse de Med., Montpelier 1905), mais c'est surtout à Abou El-Kacem Saadallah (le médecin voyageur : Ibn Hamadouche El Jazaïri, Ed OPU, Alger 1982), qu'on doit la connaissance de ce grand savant.

L'auteur de l'Histoire culturelle de l'Algérie n'hésite, d'ailleurs, pas à le comparer à Galilée et à Newton, pour l'esprit de révolte contre les critères de son temps et les conceptions scientifiques de l'époque.

Ibn Hamadouche a écrit un grand livre en médecine qu'il a intitulé El Jawhar El Makroun Min Bahr El Kanoun (les perles cachées de l'océan du Canon). Ce livre, comme l'a expliqué son auteur dans sa « Rihla », est composé de quatre tomes. Seul le dernier volume nous est parvenu. Dans son introduction, l'auteur a expliqué les propriétés générales et les classes des médicaments. Il a aussi cité les maladies et les traitements correspondants. Il s'intitule « Kechf Er Roumouz Fi Charh El Aquarir Ouel Aâchab » (Révélation des énigmes et exposition des drogues et des plantes).

Ibn Hamadouche souffrait de paludisme connu à l'époque sous forme de fièvres récurrentes. Il en a composé un poème qui décrit ce type de fièvres. Dans un autre livre relatant sa « Rihla », il décrit comment il a été pris de fièvre et de refroidissements. Il s'en est allé acheter, à Fès, où il séjournait, de l'écorce de quinquina qu'il s‘est administrée à deux ou trois reprises avec du café avant de se coucher. Le lendemain, il s'est mieux senti et a pu continuer ses occupations. Ce passage du livre de la ‘Rihla' d'Ibn Hamadouche, témoigne de la connaissance de la maladie et de son traitement au Maghreb. Les médicaments, dans ce cas précis l'écorce de quinquina utilisée, étaient disponibles et vendus chez des apothicaires maghrébins.

A cette époque les fièvres récurrentes, désignées aujourd'hui sous le nom de paludisme ou de malaria, étaient bien connues, endémiques dans les plaines de la Mitidja, elles sévissaient aussi dans la partie nord du pays et dans le monde depuis l'antiquité. Augustin, l'évêque d'Hippone est mort probablement de paludisme. D'autres célébrités ont également été atteintes, on citera à titre d'exemple Alexandre le Grand, qui a rattaché l'Egypte à la Grèce, a été tué par la maladie en 323 avant J.C., le président américain Georges Washington en a été malade, de même que Louis XIV qui a été traité par l'écorce de quinquina par un Anglais, lord Talbot.

Vers la fin du XVIIIe siècle, les Hollandais ont planté le quinquina aux Pays Bas et sont devenus les principaux distributeurs du produit dans le monde jusqu'à la Seconde Guerre mondiale. Sur ces faits, deux pharmaciens français Joseph Pelletier et Joseph Bien-Aimé Caventou isolent en 1820 l'alcaloïde actif de l'écorce de quinquina. L'ancienne forme abrégée de quinquina, quina, a servi à former la quinine. (1820)

A cause de son goût amer, Ibnou Hamadouche l'utilisait avec du café très fort. En Europe, mais également en Algérie au cours du XIXe siècle, elle était administrée le plus souvent avec du vin. Le Gin anglais ‘'Indian Tonic'' tire son origine de ce mélange quinine-gin, administré aux soldats de sa majesté dans l'Inde britannique. Jusqu'au début du XXe siècle, la prescription de quinine n'était pas codifiée et variait suivant le médecin prescripteur.

L'histoire de l'Algérie reste liée au paludisme et à la quinine. D'abord, c'est à Constantine qu'un médecin militaire français, Alphonse Laveran (1845-1922), découvre le parasite responsable de l'infection ou hématozoaire, ce qui lui vaudra en 1907, le prix Nobel de médecine. C'est ensuite, un autre médecin militaire français, François Maillot (1804-1894) qui réussit, à Annaba, à réduire la mortalité liée au paludisme en traitant les malades avec de fortes doses de sulfate de quinine. Cette avancée médicale a été considérée comme décisive par les historiens coloniaux car elle a relancé l'appétit de colonisation à une période où le débat sur l'utilité de conserver la domination française sur Algérie était en vogue, motivée par le nombre impressionnant de décès de militaires par fièvre. La quinine a été largement utilisée durant la campagne de colonisation, on parlait que ‘quininisation' des troupes.

La chloroquine et l'hydoxychloroquine: des produits de synthèse

Le traitement moderne du paludisme n'apparaît, cependant, qu'au début du XXe siècle. Les produits de synthèse font leur apparition durant la Première Guerre mondiale : synthèse des amino-8-quinoléines. En 1924, l'Atebrine est produite. Elle est largement utilisée en Asie du sud-est, au cours de la Seconde Guerre mondiale, la Plasmoquine molécule allemande est reprise en France sous le nom de Praequine en 1931, la Primaquine est synthétisée aux Etats-Unis, en 1950. La Quinacrine est disponible, en 1934, elle est utilisée en Afrique du Nord, lors de la Seconde Guerre mondiale. Les amino-4-quinoléines sont mises au point en 1930-1940. La chloroquine (Nivaquine) produit synthétique est produite à partir de 1934. Le proguanil (Paludrine) et le chorproguanil (Lapudrine) sont synthétisés en 1945 et sont utilisés dans le traitement du paludisme à plasmodium falciparum. L'amodiaquine (Flavoquine) est découverte en 1944, elle est suivie en 1946 par le proguanil (Paludrine) qui appartient à la classe des diguanides. L'halofantrine (Halfan) qui appartient aux phénantrènes-méthanols est synthétisée, entre 1941-1945 et est utilisée en thérapeutique, à titre curatif, à partir de 1971. Au cours de la guerre du Vietnam (1971), ont lieu les premiers essais cliniques de la méfloquine (Lariam), elle est introduite en thérapeutique et dans la prévention du paludisme, en 1986.

En résume, les deux premiers antipaludéens de synthèse, la chloroquine (Nivaquine) et l'hydroxychloroquine (Plaquenil), ont été mis au point par des chimistes allemands, dans la période séparant les deux guerres mondiales. Lorsqu'à partir des années 60, des résistances ont commencé à se multiplier vis-à-vis des antipaludéens de synthèse, le paludisme était concentré, principalement, en Afrique et les grands laboratoires de médicaments, très intéressés par le gain, ont abandonné la recherche pour trouver de nouveaux médicaments efficaces contre le paludisme qui continue à tuer. Selon le dernier rapport sur le paludisme, dans le monde, publié par l'OMS, en décembre 2019, il y a eu 228 millions de cas de paludisme, en 2018, le nombre de décès est estimé à 405.000, la même année.

Si les travaux de recherche pour la mise au point de nouvelles molécules marque le pas, les laboratoires cherchent à trouver d'autres indications pour les molécules classiques. C'est ainsi que de nouvelles propriétés ont été identifiées pour de nombreux médicaments et notamment pour la chloroquine (Nivaquine) et l'hydroxychloroquine (Plaquenil) qui se sont révélées avoir des propriétés anti-inflammatoires, elles ont été utilisées dans le traitement du lupus et de la polyarthrite rhumatoïde ainsi que pour prévenir les allergies provoquées par le soleil (lucites)...

Réputée mieux supportée que la chloroquine et ayant moins d'effets secondaires l'hydroxychloroquine est seule utilisée en Europe, pour les deux pathologies précédemment citées. Cependant en Afrique, la chloroquine est toujours utilisée parce que moins chère, ses effets morbides n'ont pas été étudiés sur de larges échelles. L'hydroxychloroquine reste utilisée comme traitement préventif du paludisme pour les expatriés, les militaires et les diplomates notamment européens et américains, en Afrique, donc par plusieurs milliers de personnes.

Hydroxychloroquine et coronavirus

Face aux épidémies meurtrières qui ont touché le monde ces 20 dernières années, notamment le SRAS- Cov-1 (2002-2003), le MERS en 2009 et la fièvre ‘Ebola' (2014), les chercheurs étaient désarmés contre ces viroses qu'aucun des médicaments connu ne semble arrêter.

Certains antiparasitaires qui agissent sur les cellules infectées ont retenu l'attention des chercheurs, il s'agit notamment de l'hydroxychloroquine et de façon moindre de la l'ivermectine, toutes deux approuvées par la FDA. L'hydroxychloroquine pourrait diminuer la charge virale en détruisant les cellules infectées. Elle pourrait également avoir un effet négatif sur la liaison entre le virus et son récepteur sur les cellules à infecter.

Sun utilisation est facile, elle est prise par la bouche sous forme de comprimés, elle est absorbée au niveau de l'intestin grêle de façon rapide et presque dans sa totalité. La concentration la plus élevée dans le sang est atteinte en moyenne entre 2 et 6h après la prise.

Des expérimentations et des essais sont menés, un peu partout, dans le monde et les résultats commencent à être publiés :

-Le 4 février 2020, des chercheurs réussissent à démontrer in-vivo que la chloroquine empêchait les étapes d'entrée et de sortie du virus ‘Sars-CoV-2' dans et des cellules cultivées in vitro entraînant la multiplication du virus. (Article publié par le journal scientifique Cell Research)

-Le19 février 2020, des chercheurs s'accordent à reconnaitre à l'hydroxychloroquine une apparente efficacité et une tolérance acceptable. (Article publié dans la revue Bioscience Trends) Cette reconnaissance de base provient de résultats non publiés encore de 15 études cliniques chinoises menées dans 10 hôpitaux de Wuhan, Jingzhou, Guangzhou, Beijing, Shanghai, Chongqing et Ningbo.

-Le 16 mars 2020, le Pr Didier Raoult, directeur de l'Institut hospitalo-universitaire Méditerranée Infection de Marseille (Bouches-du-Rhône), publie sur le Net une étude portant sur 20 patients atteints de Covid-19 et soumis à un traitement comportant 600 mg d'hydroxychloroquine, par jour, associés à de l'azithromycine (antibiotique de la famille des macrolides). Les résultats sont considérés comme satisfaisants.

-Le 27 mars 2020, le Pr Didier Raoult publie une nouvelle étude portant sur 80 malades ‘Covid-19', qui confirme les résultats précédents. Les patients suivis étaient âgés de 18 à 88 ans, avec un âge moyen de 52 ans. 57 % d'entre eux présentaient au moins un facteur de risque favorisant une forme grave ou sévère de ‘Covid-19' (Diabète, Hypertension, maladie respiratoire chronique…). Les patients ont reçu 3 prises de 200 mg d'hydroxychloroquine, pendant 10 jours et 500 mg d'Azithromycine, le 1er jour puis 250 mg par jour pendant 4 jours. L'évolution a été favorable pour 65 patients, soit 81 % de la population étudiée, qui sont sortis de l'hôpital au bout de 5 jours seulement. 15 % du groupe ont eu besoin d'oxygénothérapie. Trois patients ont dû être transférés dans une unité de soins intensifs. Un décès a été enregistré, il s'agit d'un patient de 86 ans. Après 7 jours de traitement, la charge virale nasopharyngée chez 83 % des malades s'est négativée, après 8 jours, le taux est passé à 93 %. « Une baisse franche est observée après 6 jours de traitement. Après 10 jours, seulement 2 patients étaient toujours présumés contagieux». L'étude conclut à une efficacité potentielle du traitement dans la diminution précoce de la contagiosité.

L'essai européen «Discovery»

Le 22 mars 2020, un grand essai clinique européen baptisé ‘Discovery' est lancé, il concerne 7 pays (France, Belgique, Pays-Bas, Luxembourg, Royaume-Uni, Allemagne et Espagne) et intéresse 3.200 patients. Il devait comporter 4 « branches » :

Un groupe des patients traités de façon « standard », constituant un groupe témoin.

Un 2e groupe traité avec du Remdesivir, un médicament antiviral utilisé contre Ebola. Un 3e groupe est mis sous Lopinavir en combinaison avec le Ritonavir, traitement utilisé dans la lutte contre le VIH.

Un 4e groupe est soigné comme le 3e groupe mais à qui on ajoute l'interféron bêta - une protéine d'origine naturelle produite par l'organisme en réponse aux infections.

Sous la pression de l'opinion publique, le gouvernement français a demandé d'ajouter un 5e groupe qui est soumis à l'hydroxychloroquine seule.

Cet essai présente plusieurs écueils dont notamment :

-Il ne s'agit pas d'une étude en double aveugle randomisée car il n'y a pas d'utilisation de placébo. Cette distorsion aux règles d'essai est motivée par l'urgence sanitaire.

-Le protocole prévu pour l'hydroxychloroquine n'associe pas l'azithromycine.

-Le traitement par l'hydroxychloroquine vise en priorité les personnes atteintes de formes les plus sévères, c'est-à-dire celles se trouvant en soins intensifs ou en réanimation. Ici le médicament n'est donc pas utilisé pour son action sur la charge virale mais apparemment pour lutter contre l'inflammation chez des malades qui ont une partie de leurs poumons détruite.

-Le dernier problème est représenté par le choix du groupe thérapeutique laissé au malade. Une enquête montre que 59 % des Français sont pour l'hydroxychloroquine.

(www.leparisien.fr). Le recrutement de patients à qui on propose un autre traitement que l'hydroxychloroquine risque d'être difficile à honorer.

Emploi de l'hydroxychloroquine

L'étude marseillaise montre que le traitement doit commencer dès le diagnostic posé. Il paraît recommandé même chez les porteurs sains pour diminuer la contagiosité. Il convient cependant de remarquer que l'hydroxychloroquine est un produit très toxique, il est dit « à marge thérapeutique étroite », c'est-à-dire que la dose efficace et la dose toxique sont relativement proches. Il convient donc de le donner sous surveillance médicale. Il ne peut être auto-utilisé à titre préventif.

La chloroquine et l'hydroxychloroquine lorsqu'elles sont utilisées au long court risquent d'entraîner de nombreux effets indésirables dont les plus importants sont une atteinte ophtalmologique, une atteinte hépatique ou une atteinte rénale. Lorsqu'elles sont utilisées sur de courtes périodes comme dans le cas des patients atteints du Sars-CoV-2, le risque le plus important est cardiaque ; ces médicaments perturbent le rythme cardiaque et risquent d'entraîner un arrêt cardiaque.

Conclusion

Il est encore très tôt pour affirmer si l'hydroxychloroquine est un traitement adapté au ‘Covid-19'. Cependant, les premiers résultats obtenus par les équipes chinoises, marseillaise, mais aussi par les équipes marocaine et algérienne, sont encourageants. Son utilisation a ouvert des perspectives encourageantes dans la lutte contre la pandémie du ‘Covid-19'. Néanmoins, il convient de l'utiliser avec prudence étant donné ses effets secondaires, encadré notamment par une surveillance électrique du cœur et le dosage du potassium dans le sang, avant et au cours de son emploi.

*Professeur enseignant chercheur